НОВАЯ ПРОЛОНГИРОВАННАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА НАЛТРЕКСОНА — «ПРОДЕТОКСОН, ТАБЛЕТКИ ДЛЯ ИМПЛАНТАЦИИ» В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ С ЗАВИСИМОСТЬЮ ОТ ОПИАТОВ

В настоящее время проблема терапии синдрома зависимости от опиатов сохраняет свою актуальность. Наиболее важной и трудноразрешимой задачей является купирование влечения к наркотику и, как следствие, формирование длительных и качественных ремиссий. На современном этапе наиболее перспективным и распространенным как в России, так и за рубежом, является использование в терапевтических программах блокаторов опиатных рецепторов, например налтрексона. Как правило, налтрексон используется в сочетании с психофармакотерапией, различными психотерапевтическими методиками [3-15].

В последнее время стали появляться данные о широком терапевтическом спектре действия налтрексона: его применение позволяет в более короткие сроки улучшать психофизическое состояние больных, ускоряет редукцию аффективных, неврозоподобных, психопатоподобных, вегетативных нарушений, способствует снижению выраженности патологического влечения к наркотику, формированию критического отношения к болезни [1].

Несмотря на достаточно большой положительный опыт применения налтрексона в терапии больных с зависимостью от опиатов, остается открытой проблема комплайенса в длительной терапии. Врачи-практики знают, что мотивировать больного на длительный прием налтрексона — весьма сложная задача. Больные склонны преувеличивать степень дискомфорта, вызванного действием препарата [1]. В основе подобного аггравационного поведения лежит стремление к отказу от дальнейшего приема препарата, особенно у пациентов с неустойчивой мотивацией к воздержанию и манипулятивными тенденциями в поведении. Чаще всего прием препарата осуществляется под жестким контролем родителей и родственников, окружающих больного, особенно на ранних этапах формирования ремиссии, когда высок риск развития ранних рецидивов заболевания.

Поэтому использование пролонгированной формы препарата снимает многие проблемы, связанные с ежедневным приемом налтрексона, обеспечивает непрерывность лечебного процесса и профилактику ранних рецидивов заболевания.

В этой связи в разных странах мира предпринимались попытки создать пролонгированные формы налтрексона. В России такие работы начались в середине 90-х годов XX века. В настоящее время разработан препарат, обладающий значительной продолжительностью действия — «Продетоксон, таблетки для имплантации» (Научно-инновационный центр «Фиделити Капитал» при содействии ННЦ наркологии Росздрава и Проблемной лаборатории лекарственных средств РАМН).

Продетоксон — комбинированный препарат, в его составе содержится антагонист опиатных рецепторов налтрексон, в качестве вспомогательного средства включен кортикостероид триамцинолон, предназначенный для профилактики местной воспалительной реакции в области имплантации. Механизм действия препарата не отличается от пероральной формы налтрексона и основан на конкурентном ингибировании эк-зогенно введенных опиатов. Длительное использование продетоксона, как и перорального аналога, не вызывает повышения толерантности и формирования зависимости [12-14]. Метаболизируется препарат в печени с образованием активных метаболитов (6-?-налтрексола). Выводится преимущественно почками и с желчью.

Проведенные доклинические исследования токсичности препарата на животных показали его хорошую переносимость, отсутствие проявлений токсичности при использовании 5- и 25-кратных доз, рекомендованных для человека, отсутствие местно раздражающих свойств при длительной подкожной имплантации. Доклинические фармакокинетические исследования показали постоянное поддержание концентрации налтрексона и 6-р-налтрексола в крови животных до двух месяцев после имплантации.

Под руководством ННЦ наркологии было проведено клиническое мультицентровое исследование, целью которого являлось изучение терапевтических возможностей препарата «Продетоксон, таблетки для имплантации» при лечении больных с зависимостью от опиатов (героина). Одной из основных задач являлась оценка влияния продетоксона на патологическое влечение к наркотику в сравнении с традиционным подходом к лечению, а также проведение оценки безопасности препарата клиническим и лабораторным методами.

Исследование проводилось на базе 3 клинических учреждений:

1. — клиника ННЦ наркологии, Москва (ведущая организация);
2. — Наркологическая больница № 17, Москва;
3. — Приморский областной наркологический диспансер, Владивосток.

Материал и методы исследования

Общее количество больных, участвующих в исследовании, составило 120 человек. Все пациенты были мужского пола. Возраст больных составлял от 18 до 35 лет, средний возраст — 25,7 ± 3,5 года. Диагностика осевых синдромов зависимости проводилась по МКБ-10.

Из исследования исключались больные с: опийным абстинентным синдромом; наличием в моче или крови наркотиков опийной группы; острыми психотическими состояниями; хроническими соматическими заболеваниями в стадии обострения; гиперчувствительностью или индивидуальной непереносимостью препарата; тяжелыми поражениями печени, почек (острый гепатит, почечная недостаточность), а также пациенты, у которых зависимость от опиатов сочеталась с зависимостью от других групп наркотиков, и принимавшие участие в исследованиях в течение предшествующих 3 месяцев.

У всех больных была сформирована клиническая картина опийной наркомании, включавшая психическую зависимость, опийный абстинентный синдром, высокую толерантность, соматические и социальные последствия, связанные с употреблением наркотика. Более 85% пациентов страдали героиновой зависимостью (52 больных в основной группе, 48 — в контрольной). У остальных 15% (8 больных основной группы, 12 — контрольной) диагностировалась опиатная зависимость (употребление ацетилированного опия).

При употреблении разных производных опия наблюдались особенности клинической картины. Однако в связи с тем, что, во-первых, случаев опиатной зависимости (ацетилированный опий) было сравнительно мало, а во-вторых, по социально-демографическим, возрастным показателям, длительности существования заболевания и пр. контингент пациентов не различался, сравнительный анализ внутри групп не проводился (табл. 1).

Длительность заболевания варьировала от 1,5 до 8 лет. Суточные дозы употребляемого героина составляли от 0,25 до 3,0 г. Все больные принимали наркотики внутривенно. Основные клинико-динамические показатели представлены в табл. 2.

Степень тяжести опийного абстинентного синдрома была квалифицирована как легкая у 12 (8 — основная группа, 4 — контрольная) пациентов, средняя — у 68 (по 34 пациента в каждой группе) и как тяжелая — у 40 больных (18 — основная группа, 22 — контрольная) (табл. 3).

В постабстинентном состоянии преобладающими являлись проявления влечения к наркотику с аффективными, поведенческими, диссомни-ческими нарушениями.

Основными методами исследования являлись клинический, лабораторный, статистический.

При оценке спектра терапевтической активности препарата использовались специально разработанные в отделении клинической психофармакологии ННЦ наркологии шкалы оценки соматовегетативных, психопатологических проявлений в структуре абстинентного синдрома и постабстинентного состояния, шкала общего клинического впечатления. Обследование больных осуществлялось в день поступления (0 день), в дальнейшем — на 3, 7, 15, 30, 60 и 90 дни.

Таблица 1

Возраст, уровень образования и профессиональная занятость больных

Клиническое исследование препарата проводилось с использованием специально разработанного «Протокола», максимально отвечающего международным требованиям GCP. Протокол включал в себя информированное согласие пациента и подтверждение исследователем согласия пациента на участие в запланированном клиническом исследовании. С каждым пациентом предварительно была проведена беседа с разъяснением цели исследования, свойств препарата, возможных положительных и отрицательных побочных эффектов, оговаривалась длительность исследования. Клиническая часть протокола состояла из подробной характеристики социального статуса каждого больного, его физического состояния, данных лабораторных анализов в динамике. Подробно были представлены клинико-динамические характеристики заболевания, выраженность личностных особенностей, а также сведения об объеме про­водимой терапии.

Таблица 2

Основные клинико-динамические показатели заболевания в группах больных

Таблица 3

Динамика и балльная оценка опийного абстинентного синдрома (ОАС)

Статистическая обработка полученных результатов проводилась с использованием компьютерной программы Microsoft Excel 2000 и статистического пакета Statistica 5.1. Количественные показатели сравнивались при помощи t-критерия Стъюдента. Различия в частоте отдельных признаков оценивались с расчетом х². Критерием достоверности считалось достижение уровня р < 0,05.

Для количественного определения налтрексона и его метаболита 6-?-налтрексола в плазме крови испытуемых была выбрана высокоэффективная методика жидкостной хроматографии. Соблюдение правила монотерапии в ходе проводившегося исследования было невозможным в связи с тяжестью клинических проявлений болезни. Тем не менее, набор лекарственных средств был максимально стандартизован.

Нейролептики, антидепрессанты, снотворные средства назначались только по показаниям, в соответствии с тяжестью состояния, короткими курсами. Лечение абстинентного синдрома в основной и контрольной группах не отличалось по своим подходам, было комплексным, включало назначение антиконвульсантов (финлепсин), агонистов ?₂-адренорецепторов (клофелин), обезболивающих средств (ксефокам, баралгин, трамал), транквилизаторов (реланиум, феназепам). При выраженных нарушениях сна назначался тизерцин. При психомоторном возбуждении дополнительно применялись нейролептики: гало-перидол, аминазин, клопиксол, тиапридал. Всем больным назначались вегетотропные, гепатотропные средства, витамины. В постабстинентном состоянии в терапевтических программах применялись такие нейролептики как клопиксол, сонапакс, неулептил, тиапридал. Из антидепрессантов наиболее часто применялись амитриптилин, лудиомил, мелипра-мин, анафранил, леривон, коаксил. При превалировании астенического симптомокомплекса в терапевтические программы включались препараты с ноотропной активностью (пикамилон, аминалон, пантогам, инстенон, энцефабол, пирацетам). На всем протяжении клинического исследования проводилась индивидуальная и групповая рациональная психотерапия.

Имплантация препарата продетоксон производилась в постабстинентном состоянии, то есть не ранее, чем после 7-10 дня лечения, на фоне проводимой стандартной терапии. Размещение имплантанта — подкожно-жировая клетчатка передней брюшной стенки. Предварительно каждому больному проводилась провокационная проба с подкожным или внутримышечным введением налоксона (1-2 мл).

Место имплантации продетоксона троекратно обрабатывалось раствором антисептика и обкладывалось стерильными пеленками. Далее производилась инфильтрационная анестезия места разреза и подкожно-жировой клетчатки в предполагаемом месте размещения продетоксона. Шприц-контейнер вводился в сформированный канал, после чего накладывались 1-2 кожных шва из нерассасывающегося материала. Хирургическая рана обрабатывалась раствором антисептика, накладывалась стерильная наклейка. Снятие швов производилось через 7-8 дней после имплантации.

Отбор проб плазмы крови производился через 1 неделю, 1 и 2 месяца после имплантации препарата продетоксон в соответствии с утвержденным порядком отбора пробы.

Терапевтический эффект признавался хорошим, если: достигалась 70-процентная редукция симптомов по шкалам оценки соматовегетативных и психопатологических проявлений на 10 день терапии; показатели шкалы общего клинического впечатления не превышали 2 балла на 10 день исследования; наблюдалась устойчивая редукция симптомов по шкалам оценки соматовегетативных и психопатологических проявлений, а также отсутствие рецидивов в течение всего периода исследования; соответствующая концентрация продетоксона и его метаболита в плазме крови регистрировалась в течение не менее 2 месяцев.

Результаты исследования и их обсуждения

Весь период исследования (12 недель) 35 пациентов основной группы прошли без употребления различного рода психоактивных веществ (ПАВ) — каких-либо наркотиков, алкоголя. Единичные эпизоды употребления героина наблюдались у 5 пациентов, алкогольных напитков (как правило, пива) — у 15. Рецидив заболевания произошел у 5 пациентов.

В контрольной группе закончили исследование полностью, без употребления каких-либо наркотиков или алкоголя, лишь 18 пациентов. Единичные эпизоды употребления героина наблюдались у 7 пациентов. Алкоголь употребляли 24 пациента, причем более чем у половины (14 человек) с первого месяца воздержания наблюдалось периодическое употребление алкоголя с переходом от слабоалкогольных напитков на более крепкие (водка). Развитие рецидива заболевания — у 11 пациентов (табл. 4). При идентичных подходах к психофармакологическому лечению такие данные могут свидетельствовать о более высоком уровне патологического влечения к ПАВ в контрольной группе, чем у пациентов основной группы.

Как видно из табл. 4, единичные пробы наркотика были практически одинаковы в обеих группах, причем эти «срывы» чаще наблюдались на первом месяце лечения. В то же время, рецидив заболевания чаще формировался в контрольной группе (8,3% в сравнении с 18,3%). По самоотчетам больных, при употреблении наркотика на фоне действия продетоксона не возникало столь желаемого эффекта расслабления и эйфории. Именно с отсутствием эффекта больные связывали свой отказ от дальнейшего употребления героина. При этом больные основной группы по совокупному эффекту намного успешнее удерживались в терапевтической программе.

Клинически было подтверждено свойство препарата блокировать эй-форический эффект экзогенно введенных опиатов приблизительно в течение 2-2,5 месяцев.

У пациентов, которые прошли весь курс лечения без срывов и рецидивов, стабилизация психического состояния наступала к 10-14 дню терапии. Нарушения сна, дисфория, тревога купировались ко второй неделе лечения (3-4-я неделя воздержания), к этому же времени происходила дезактуализация патологического влечения к наркотику, что проявлялось в отсутствии мыслей, представлений, воспоминаний, сновидений на наркотическую тематику (табл. 5).

Таблица 4

Терапевтическая эффективность продетоксона в постабстинентном состоянии

Примечания: * - р < 0,05 (х² = 6,1 при k =1); ** - р < 0,01 (х² = 6,9 при k= 1)

Следует отметить, что результатов, подтверждающих купирующее действие Продетоксона на влечение к наркотику, получено не было; редукция влечения происходила одинаково в обеих группах (рис. 1).

Так как включение продетоксона в терапевтические схемы производилось после острого периода, когда острые вегетативные расстройства уже «отзвучали», к тому же терапия была комплексной, выделить веге-тотропное действие препарата было затруднительно. Динамика купирования остаточных проявлений вегетативных расстройств и в основной, и в контрольной группе была практически одинаковой, без статистически достоверных различий.

При приеме препарата Продетоксон у больных практически не возникало осложнений, все хорошо переносили назначенную терапию, не предъявляли жалоб. Лишь у 2 пациентов (3,3%) в течение 3 дней после операции отмечались тахикардия, повышение АД и температуры тела до 37,2 С, тошнота, головокружения, ломота в теле (отличная от болей при абстинентном синдроме). В этих случаях проводилась симптоматическая терапия, перечисленные явления купировались через 3-4 дня. Выявить, связано ли это непосредственно с началом действия препарата или явилось послеоперационным осложнением, возможным не представлялось.

Таблица 5

Динамика психопатологической симптоматики в структуре абстинентного синдрома и постабстинентного состояния на фоне лечения продетоксоном

Примечание: * — р < 0,05.

Рис. 1. Динамика влечения к наркотику в группах больных Примечания:
1. Производилась оценка внутригрупповой динамики. При межгрупповом сравнении статистически достоверных различий выявлено не было.
2. Степень выраженности симптома оценивалась по 3-балльной шкале: 0 — отсутствие симптома; 1 — слабо выраженный; 2 — умеренно выраженный; 3 — сильно выраженный симптом.

Рис. 2. Шкала общего клинического впечатления (графа «общее улучшение»)
Примечание: Баллы отражают терапевтический эффект через 12 недель применения продетоксона в комплексном лечении: I — существенное улучшение, полная ремиссия; 2 — умеренное улучшение, частичная ремиссия; 3 — изменений нет или ухудшение — рецидив заболевания.

Рис. 3. Шкала общего клинического впечатления (графа «терапевтическая эффективность»)
Примечание: Терапевтическая эффективность оценивалась только с учетом влияния препарата. Выраженность симптоматики представлена в баллах: 1 — значительный терапевтический эффект, существенное улучшение; 2 — умеренный, улучшение; 3 — минимальный, незначительное улучшение; 4 — изменений нет или ухудшение.

Продетоксон не обладал тормозящим действием, не снижал работоспособность и не влиял на концентрацию внимания. Отсутствие дневной сонливости, вялости после выписки из стационара позволяло пациентам в более короткие сроки приступать к работе, активно участвовать в повседневной жизни. На протяжении всего курса они отмечали хорошее самочувствие, ровный фон настроения. Изменения психического состояния в виде депрессивной симптоматики, расстройств сна, иногда — психомоторного возбуждения с раздражительностью, дисфорией были связаны с актуализацией патологического влечения к наркотику, купировались при помощи дополнительного назначения нейролептиков, антидепрессантов, транквилизаторов.

Рис. 4. Усредненные концентрации налтрексона и метаболита 6-?-налтрексола в плазме крови испытуемых после имплантации

Использование шкалы общего клинического впечатления позволило подтвердить достаточный терапевтический эффект продетоксона (рис. 2, 3).

Динамический контроль лабораторных показателей (АлАТ, АсАТ, ГГТ) не выявил каких-либо ухудшений ни в одном случае. Это позволяет сделать вывод о безопасности препарата продетоксон. Случаев привыкания к продетоксону также отмечено не было.

При анализе лабораторных данных использование дозы продетоксона 1,0 г показало длительное (до 8 недель) поддержание концентрации налтрексона и его метаболита в плазме крови (рис. 4).

Заключение

Проведенное клиническое исследование новой пролонгированной лекарственной формы — препарата «Продетоксон, таблетки для имплантации» показало его эффективность в комплексном лечении больных с зависимостью от опиатов. Применение препарата позволило существенно улучшить длительность ремиссий, продетоксон хорошо сочетался с другими психотропными препаратами не усиливая и не ослабляя действия последних. Прием препарата не вызывал значительных побочных эффектов, на всем протяжении исследования не наблюдалось серьезных осложнений и случаев привыкания. Это свидетельствует о безопасности препарата. Этапность проведения процедуры, предварительная подготовка, простота проведения операции имплантации, длительность действия препарата продетоксон оказывают значительное психотерапевтическоевлияние, что положительно действует на пациентов и является дополнительным аргументом в создании и поддержании мотивации больного на ведение трезвого образа жизни.

Полученные результаты имеют большое значение для лечения больных с опиатной (героиновой) зависимостью и позволяют рекомендовать включение продетоксона как эффективного и безопасного препарата в комплексные терапевтические программы наряду с использованием психофармакологического и психотерапевтического лечения как в стационарной, так и в амбулаторной практике.

Проведенное клиническое исследование препарата «Продетоксон, таблетки для имплантации» является первым опытом использования налтрексона длительного действия в терапии больных с зависимостью от опиатов. Несмотря на то, что в целом продетоксон представляется достаточно перспективным препаратом для наркологии, многие вопросы остаются неразрешенными. В частности, каково влияние продетоксона на синдром влечения к наркотику, имеется ли у препарата иной спектр действия, кроме поддержания состояния, свободного от наркотиков, существует ли дозозависимый эффект. Для решения этих вопросов требуются более длительные сравнительные исследования продетоксона на обширном клиническом материале.

ЛИТЕРАТУРА

1. Сиволап, ЮЛ. Фармакотерапия в наркологии / Сиволап Ю.П., Савченков В.А. — М.: Медицина, 2000. С. 24-37.
2. Раменская, Г.В. Фармакокинетическое изучение новой отечественной пролонгированной формы налтрексона — депо-таблеток «Продетоксон» / Раменская Г.В., Ших Е.В., Арзамасцев А.П. и др. // Химико-фармацевтический журнал. 2005. Т. 39, № 1. С. 3-5.
3. Ades, J. / Ades J„ Lejoyeux M. // Perspectives Psy. 1998. № 37. P. 249-255
4. Berg, B.J. / Berg B.J., Pettinati H.M., Volpicelli J.R. // J. Drug Saf. 1996. Vol. 15. № 4. P. 274-282.
5. Chick, J. / Chick J., Anton R., Checinski K. et al. // J. Alcohol-Alcohol. 2000. Vol. 35. № 6. P. 587-593.
6. Ciraulo, A.M. / Ciraulo A.M., Alpert N., Franko K.J. // J. Am. Fam. Physician. 1997. Vol. 56. № 3. P. 803-806.
7. Chabane, N. / Chabane N., Leboyer M., Mouren-Simeoni M.C. // Eur. Child Adolesc. Psychiatry. 2000. № 9 (Suppl.). P. 1144-1150.
8. Farren, C.K. / Farren C.K. et al. // Am. J. Psych. 1999. № 156 (8). P. 1258-1262.
9. Freed, P.E. / Freed P.E., York L.N. // J. Psychosoc. Nurs. Ment. Health Serv. 1997. Vol. 35. № 7. P. 24-28.
10. Kirchmayer, U. Naltrexone maintenance treatment for opioid dependence / Kirchmayer U., Davoli M., Verster A. // The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2003. Issue 2. Art. № CD001333. DOI: 10.1002/14651858. CD001333.
11. O'Brien, CP. Molecular basis of alcohol use and abuse / O'Brien CP. — 1994. P. 349-359.
12. Volpicelli, J.R. / Volpicelli J.R., Rhines K.C., Rhines J.S. et al. // Arch. Gen. Psychiatry. 1997. № 54 (8). P. 737-742.
13. Swift, R.M. / Swift R.M. // J. Clin. Psych. 1995. Vol. 56. P. 24-29.
14. Taylor, S.M. / Taylor S.M., Rodgers R.M., Lynn R.K. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1980. Vol. 213. № 2. P. 289-299.
15. Yoburn, B.C. / Yoburn B.C., Cohen A.H., Inturrisi C.E. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1986. Vol. 237. № 1. P. 126-130. 16 Wall, M.E. / Wall M.E., Brine D.R., Perez-Reyes M.// Drug Metab. Dispos. 1981. Vol. 9. № 4. P. 369-375.